【柳叶刀】抗PD-1/PD-L1治疗过程中的超进展现象！
免疫检查点阻断抗体是目前最前沿的新型抗癌剂。PD-1/ PD-L1抗体通过恢复抗肿瘤T细胞的有效应答而表现出显著的抗肿瘤活性。因此，该类药物被批准用于治疗各种类型的肿瘤。但最新研究则发现PD-1 / PD-L1抗体反而会加速某些肿瘤患者的肿瘤生长速度。
最近一期柳叶刀杂志发表评论文章，法国研究人员Champiat等发现大于65岁的病患接受PD-1/PD-L1单抗治疗过程中出现肿瘤的超快进展现象，而且总体生存率也较差。
研究人员分析了2011年12月至2014年1月之间，218例接受临床一期多种肿瘤实验治疗的患者资料。根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）：
49（37%）/131例病人出现病程加速进展，66（50%）病情稳定，15（12%）部分反应，1（1%）完全反应。12（9%）根据RECIST评估标准有疾病超进展反应。实体肿瘤生长速率在基线和治疗之间达2倍甚至还多。7（19%）/36例65岁以上病人有超速进展，而相对应的64岁以下组，5（5%）/95例（p=0.018）出现超进展，而且总体生存中位数也短（12例，中位数存活4.6月，95%CI 2.0-无法获取），相对应的无超进展病患：119例，生存7.6月，95%CI 5.9-16），尽管统计学上无显著差异（p=0.18)。但在初次评估中，超进展患者出现新病变频率为33%，显著低于无超进展病人（84%，p=0.0019)。
1.PD-1 / PD-L1抗体治疗后第一次肿瘤评价结果分布。
18（8％）和5（2％）位患者由于第一次肿瘤评价前的临床进展和毒性被终止分析，27例因为数据不全而被排除，35例因参考期太短或太长被排除。因此，最后能进行TGR有效分析的只有131例。
根据RECIST标准(实体瘤的疗效评价标准)，49（37％）66（50％）15（12％）和1（1％）位患者分别显示为疾病进展（progressive disease）、疾病稳定（stable disease）、部分应答（partial response）、完全应答（complete response）。
2.HPD患者统计结果。
为了识别出癌症疾病进展了的群体，研究人员计算了满足以下条件的患者数：治疗后的TGR> 治疗前TGR x t，其中t是整数阈值（从1到5）。t为2，3,4,5的就是疾病高度进展了的患者（HPD）。
结果显示，共有 12名HPD患者，占可评价患者的9％，占疾病进展了的患者的24％。而HPD患者中产生新病变率却比非HPD的患者要低（33％对84％）。
3.
研究人员起初怀疑PD-1/PD-L1抗体治疗后，癌症加速进展可能是由于患者本身处于疾病晚期或之前使用了其它治疗方法的原因。但是分析数据显示，HPD和肿瘤负荷并没有相关性，并且HPD状态与先前使用的治疗方法的数据之间并没有任何线性的关联。
4.PD-1抗体与PD-L1抗体的HPD结果没有明显差异，且在各种不同类型肿瘤之间也没有发现癌症进展结果的明显差异。
但是，HPD结果与年龄显著相关，HPD患者普遍年龄较大，尤其是65岁以上较多。数据显示，19%65岁以上的患者有HPD，但只有4%的64岁以下患者有HPD.
我们观察到HPD相比非HPD患者年龄更高，这是非常值得重视的。这可能是老年患者与年轻患者有着不同的免疫学背景的原因，比如T细胞共刺激/共抑制蛋白表达，以及更高的炎症细胞因子的浓度。同时，这与之前三个独立报道的三期临床实验中老年人从药物中受益较少的结果是一致的，这其中的机制非常值得研究。
该项研究也存在一定的问题，比如样本量不够，研究人群较局限等。但是整体说来，HPD患者的比例应当是比文中数据显示的要高的，因为样本中有18例过早的癌症加速进展的患者没有被评估，并且该项研究统计数据时只考虑到了目标病变，对于新产生的病变没有统计。
免疫治疗的反作用之前也曾出现过，辅助干扰素-α以治疗黑色毒瘤时，治疗组的患者从癌症复发到死亡的时间减少了。这种治疗后疾病进展加快的现象，并不是PD-1/PD-L1抗体特有的，也曾有过在VEGFR或EGFR TKI的长期治疗时因疾病的快速进展而停用该药物的报道。
导致这种现象的机制还没有被研究人员阐述清楚，文中作者推测可能有以下几个原因：
1.在HPD患者中观察到的肿瘤疾病的明显加速表明可能有致癌信号激活了。
2.已经证明PD-1 / PD-L1信号传导在肿瘤细胞中具有细胞固有的功能。因此， PD-1 / PD-L1的阻断可能影响了信号网络，增强肿瘤生长或发生。
3. 阻断PD-1/ PD-L1信号通路后，免疫补偿机制可能上调其它备选的免疫检查点，或调节其它促肿瘤的免疫单元。
4.肿瘤淋巴细胞的激活可能引发局部炎症，血管生成，基质/组织重塑或代谢修饰，这可能会诱发肿瘤逃逸。
5.对适应性免疫的抗性（耐受性）可能是肿瘤异质性的根源，甚至是促进某些癌症的机制。
但总体而言，免疫检查点阻断中的HPD现象似乎限于一小群患者（〜10％）。该项发现的最大意义在于人们对老年人口使用PD-1或P D-L1阻断剂会更加关注。当然，这种关注不能局限于老年人口。进行早期肿瘤评估与TGR评估可能对PD-1/PD-L1抗体的使用具有指导意义。研究人员或许可以利用生物标志物预测从而避免处于HPD风险中的患者使用PD-1 / PD-L1抗体治疗。
正如《The Lancet Oncology》中的报道所说，这些结果很有趣，非常值得重视，但是并不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践。我们需要加倍的努力，来解决PD-1/PD-L1抗体临床应用中的问题。
Champiat在接受采访时说：“这只是初步回顾性研究数据、而且研究群体多样复杂，标本数量小”，“所以，对资料数据解读应与前瞻随机设计的实验资料对比解读判断。而且，我们目前虽然不能说这种超进展情况与治疗直接有关，但相信某种情况确实是在发生着”。
值得注意的是，这种情况与肿瘤基础负荷无关（p=0.64), 或任何某种特定肿瘤（p=0.29)，而且，也与是经PD1还是PDL1治疗无关。美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Michael Postow说：“这种现象非常有趣，值得关注。但我不认为目前会因此改变治疗。我们还需要对PD1治疗的初始几个月以后的结果进行严密随访……”。
在线发表：
1.November 17, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30590-3
2.Champiat and colleagues的研究见：Clin Cancer Res 2016; published online Nov 8. DOI:10.1158/1078-0432.CCR- 16-1741
3.http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30590-3/abstract
4.http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2016/11/10/1078-0432.CCR-16-1741
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