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NK细胞疗法作为细胞疗法的一个分支，近年来凝聚了越来越高的热度，不少企业开始入局NK细胞疗法赛道，尤其是CAR-NK细胞疗法。


▲ 在研NK细胞疗法分布
       截至目前，已有一大批NK细胞疗法进入临床阶段，并在肿瘤治疗中显示出巨大的潜力，已成为肿瘤免疫治疗的下一波浪潮。
       根据在clinicaltrials.gov搜索关键词“NK”显示共有2032项与NK相关的临床试验信息。

01血液肿瘤

       全球NK/CAR-NK细胞疗法的适应症以血液系统恶性肿瘤居多，其适应症非常多样化，在多发性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等领域均有涵盖，但目前主要集中在AML、MM两大适应症领域。
       AML是NK细胞疗法研究最多的血液肿瘤适应症之一，目前针对这一适应症已有产品进入临床。CYNK-001是Celularity在研的一种冷冻保存、未经基因编辑修饰的同种异体NK细胞疗法。

02实体肿瘤

       在实体瘤治疗应用领域，其临床进度总体上相较于血液肿瘤相对缓慢，仅有少部分产品进入临床阶段，适应症涵盖胃癌、转移抵抗性前列腺癌（mCRPC）、卵巢癌、肾细胞癌、乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌等。WU-NK-101是Wugen在研的一款同种异体记忆NK细胞疗法，具有独特的、更强效的抗肿瘤活性和细胞因子诱导的记忆样（CIML）表型，与传统的自然杀伤细胞（cNK）相比，具有更好的活化、代谢灵活性和细胞毒性。根据公布的最新临床前数据显示，TRACK-NK细胞在体外模型中产生了对淋巴瘤和NSCLC的连续杀伤；当与肿瘤抗原导向的单抗联用时，能够有效增强NK细胞的连续杀伤能力并让不敏感NK细胞系在体外转化为敏感细胞系；TRACK-NK细胞能够有效地“循环”表达CD16，并且其连续杀伤能力可在细胞静息或冷冻保存后迅速恢复表达。另外，有大量研究表明，NK细胞在脑转移、脑膜瘤中起重要作用，这为研发基于NK细胞脑肿瘤疗法的基础。

       目前，已有多项针对脑肿瘤的NK/CAR-NK疗法正在进行临床前实验，在针对髓母细胞瘤、小儿胶质瘤以及复发或难治的神经母细胞瘤的体外试验中都证实了对肿瘤细胞的杀伤能力，这些临床前项目验证的项目非常广阔。2023年2月，发表在Nature子刊上的一篇论文中，对近年来针对成人/儿童脑瘤的NK细胞疗法的临床试验以及数据进行了报道总结，根据现有的临床数据展示了不俗的疗效和安全性，前景可期。

03神经系统疾病

       2022年11月，NKGen Biotech宣布与帕金森基金会合作，共同研究其新型自体NK细胞疗法SNK01来治疗晚期帕金森病（PD）。帕金森的发病原因是中枢神经系统和周围神经系统中α-突触核蛋白错误折叠和异常积聚。
       此前，一篇名为“NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy”的文章在Proceedings of the National Academy of Sciences上发表。研究表明，NK细胞可以帮助清除α-突触核蛋白，减少自体活性T细胞产生的炎症并清除受损的神经元，对调节、抑制脑组织炎症和异常蛋白质聚集至关重要。
       SNK01是NKGen Biotech的第一个细胞治疗候选药物，已在多个治疗领域进行临床试验，包括实体瘤与神经退行性疾病。该公司预计将在2023年将公司的帕金森治疗方法推进临床。此外，一项评估SNK01作为单一药物治疗轻度认知障碍（MCI）或阿尔茨海默病的安全性、耐受性和初步疗效的1期临床正在进行中，目前尚未公布试验数据。

       此外，早在2020年BMS就曾与专注于NK疗法的Dragonfly Therapeutics达成一项研究合作，支付了5500万美元的首付款获得对Dragonfly在研管线的选择权。这项合作将NK疗法的适应症拓展到了神经领域，来探索NK细胞用于治疗包括多发性硬化症和神经炎的潜力。

04感染性疾病

       NK细胞在机体抵御多种感染性疾病上发挥重要作用，能够识别并且杀死被病毒感染的细胞，是抗病毒的天然武器。近年来基于NK免疫细胞的免疫疗法正被探索用于治疗传染病，包括病毒感染。

       目前已经有数据表明，NK细胞对产生免疫逃逸的病毒有效，包括甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒以及新冠病毒等。NK细胞可以发挥免疫介导作用，调节机体的免疫状态和免疫功能，增强免疫系统对病毒的免疫反应，同时这种细胞可以通过自然杀伤来控制病毒的感染，通过ADCC来杀伤感染的靶细胞，达到清除病毒的目的。
       中国科学院微生物所的方敏研究实验室曾报道NK细胞有助于129品系小鼠的甲型流感病毒（IAV）感染的清除。同时，已有NK细胞被应用于新冠肺炎病毒的治疗。美国FDA曾在2020年批准同种异体现货型NK细胞疗法CYNK-001治疗COVID-19。

       在今年1月，在Science Translational Medicine杂志上发表的一项题为“Natural Killer cells for antiviral therapy”的文章中，研究人员讨论了NK细胞对不同病毒反应的证据，阐述了正在进行的临床工作，以及用NK细胞产品对于多种感染性疾病，包括HIV病毒、流感病毒、巨细胞病毒，以及新冠病毒的治疗的临床研究现状。

05抗衰老

       NK作为先天性免疫细胞，能够直接有效清除病变、衰老细胞，此外还可以活化吞噬细胞，增强清理能力。早在2016年Natuer上曾经发布过一篇美国梅奥诊所分子生物学家Baker的文章，该文章报道了以NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30%，同时能够延迟肿瘤形成，保持组织和器官功能。

       2022年3月，SENS研究基金会在Cells上发表了一篇题为“Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions”的综述，揭示了改善NK细胞衰老在治疗与衰老相关疾病和延缓生物衰老过程中的重要作用。研究显示，衰老会导致NK细胞的数量、表型和功能的一系列变化，随着衰老发生，CD56bright NK细胞百分比显著降低，CD56dim NK细胞显著增加，总体上NK细胞的数量增加，但其细胞毒性和功能反而有所下降，有研究表明，对K562癌细胞的细胞毒性随衰老发生而降低。目前，可以通过干预一些继发性衰老的驱动因素来改善NK细胞功能。
         2022年9月，上海长征医院输血科、上海交通大学免疫学研究所等单位联合在《Frontiers in Immunology》上发表了一篇名为“Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial”的研究结果表明，自体NK细胞能够显著改善T细胞衰老和耗竭。

结语
       NK细胞凭借自身的特点还有可能被应用在治疗心血管疾病、自身免疫性疾病等领域，而更多的应用以及如何发挥NK的价值还有待研发人员继续探索。可以看到相较于CAR-T细胞疗法而言，NK细胞疗法的适应症更为广阔。目前，其在血液瘤及实体瘤的治疗中已经展现出了不凡的实力，而随着研究的深入和试验的开展，基因编辑技术、iPSC技术等前沿技术将会与NK细胞结合。未来，NK细胞有望在多种领域中展现其潜力，为患者带来更多治疗选择。