免疫治疗领域的惊喜和突破不断！

   近期，FDA 批准了特异性 CAR-NK 细胞免疫疗法 FT536 的研究性新药临床申请，治疗患有某     些复发或难治性实体瘤的成年人。

CAR-T疗法的大获成功让人类看到免疫疗法成功治愈癌症的巨大潜力，也成为人类攻克癌症历史上最值得镌刻的里程碑之一！目前全球已经上市了7款CAR-T疗法，首批接受CAR-T疗法的幸存者中有三位至今持续缓解时间超过十年！

但是，CAR T细胞疗法无法被忽视的局限性也一直困扰着科学家们，比如仅针对血液肿瘤有效，并且容易引发免疫风暴等。

近两年“通用型”CAR-NK 细胞在血液肿瘤中取得了众多进展，被认为是新一代快速发展的有效的抗癌免疫治疗，是有望赶超CAR-T疗法的新星！近期，这一疗法终于在实体瘤中取得了进展！

   FDA 批准特异性 CAR-NK 疗法治疗实体瘤临床申请

2022年1月，FDA 批准了特异性CAR-NK疗法 FT536 的研究性新药申请，治疗患有某些复发或难治性实体瘤的成年人。

这项研究将评估 FT536 作为单一疗法或与单克隆抗体联合用于晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌患者的治疗。

FT536（Fate Therapeutics）是一种同种异体、多重工程诱导的多能干细胞衍生的自然杀伤（NK）细胞疗法。

      这款疗法是将NK 细胞疗法经过基因改造，让其表达靶向主要组织相容性复合物 I 类相关蛋白 A (MICA) 和 B (MICB) 的 alpha-3 结构域的 CAR，这两种蛋白都是在许多实体瘤中高表达的应激蛋白，可以克服脱落并恢复 NK 和 T 细胞介导的肿瘤免疫。
总体来说，FT536 包含四个功能修饰：针对 MICA 和 MICB 的 α3 结构域的专有 CAR；一种可增强 ADCC 的新型高亲和力 158V、不可切割 CD16 (hnCD16) Fc 受体；促进增强的 NK 细胞活性的 IL-15 受体融合 (IL-15RF)；以及消除 CD38 表达，从而增强 NK 细胞代谢适应性、持久性和抗肿瘤功能。

   我们期待FT536疗法能在实体肿瘤的临床实验中尽快获得积极的数据，早日上市造福患者。




   什么是CAR-NK疗法？

       大约 50 年前，研究人员发现人体内存在的NK 细胞可以在大多数组织中防御肿瘤，是免疫系统的第一道防线。一旦发现癌细胞，会迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。因此是集功效，安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法之一。

       CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。这个思路和CAR-T的构建类似：利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体CAR（包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化），相当于是给NK细胞装上了“GPS导航”系统，让其能在体内精准高效杀伤肿瘤细胞。

CAR-NK与CAR-T相比有哪些优势？

     “通用型”CAR 修饰 NK 细胞的进展被认为是新一代快速发展的有效的抗癌免疫治疗！

      目前的研究表明，经过嵌合抗原受体 (CAR) 工程 改造的NK 细胞--CAR-NK疗法能显著提高NK细胞疗效特异性，可以攻克免疫逃逸这一难题，精准打击狡猾的癌细胞；并且在安全性方面优于 CAR-T 细胞（例如，细胞因子释放综合征（CRS）和移植物抗宿主病（GVHD））；此外，“现货型”的细胞制备技术让CAR-NK疗法的更容易被临床应用。

      目前，人们对嵌合抗原受体 (CAR) 工程 NK 细胞用于肿瘤免疫治疗的进展迅速产生兴趣。国内及国际上正在进行大量的临床试验，来验证CAR-NK细胞疗法在人类肿瘤中的临床疗效。CAR-NK细胞疗法有望成为新一代肿瘤免疫治疗利器！

与CAR-T疗法相比，CAR-NK有四个优势：

01起效更快

     与T细胞相比，NK细胞不需要抗原呈递，起效更快速。

02广谱抗癌
      NK细胞具有更广谱的抗肿瘤作用。由于不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。这种广泛的活性意味着，与T细胞不同，NK细胞不需要任何抗原特异性的引发即可提供治疗性抗癌作用， NK细胞可以发挥更更广谱的抗癌功效。NK细胞不仅适合作为基因编辑的工程细胞疗法，也适合单独扩增回输。

03副作用更小

      目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。这是因为异体T细胞与人类白细胞抗原（HLA）复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病。 

相比之下，NK细胞对HLA复合物的选择要少得多。因此，使用自体或异体的NK细胞不会产生严重的副作用，也不需要与患者免疫匹配，更容易被临床应用。

04缩短制备时间
      由于NK细胞不会引起GVHD（移植物抗宿主病），因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。这意味着研究人员可以从一个供体中制备多个剂量的“现货型”或“即用型”CAR NK细胞来治疗多个患者。 从而使治疗的时间大大缩短。并且和个体化定制的CAR-T细胞相比，“即用型”的CAR-NK疗法价格可能会有所降低。

      经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。