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癌细胞可将PD-1转移给NK细胞,促使其休眠,失去抗癌能力

在我们的印象中,癌细胞就像是一个穷凶极恶的暴徒,但实际上癌细胞的生活也并不容易,无时无刻不在面对来自免疫系统的围追堵截。为了逃避免疫系统的追杀,癌细胞使尽了浑身解数,或减少呈递抗原的MHC分子表达,把自己隐藏起来,或表达PD-L1等免疫抑制分子,抑制杀伤性T细胞活性。


然而,来自渥太华大学的一项最新研究却发现了癌细胞的一种新能力——“催眠”NK细胞,血癌细胞会将带有PD-1的细胞膜转移给给NK细胞,使其进入“休眠”状态,从而抑制它们的抗癌活性。


近日,该研究以:When killers become thieves: Trogocytosed PD-1 inhibits NK cells in cancer 为题发表在了 Science 子刊 Science Advances 上 。



人类与癌症的斗争是一个没有硝烟的战场,如果说癌细胞是凶神恶煞的敌人,那么自然杀伤NK)细胞就是人体免疫系统中锋利的剑。然而,过度激活的NK细胞也会损害机体,NK细胞通常会被免疫检查点抑制,如PD-1/PD-L1通路。


PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法是当下最有效的免疫疗法之一。但令人疑惑的是,NK细胞作为特殊的癌症杀手,它自身并不表达PD-1,那么PD-1/PD-L1通路又是如何抑制其活性的呢?


PD-1/PD-L1

在这项最新研究中,研究团队发现,细胞间的一种接触——胞啃作用trogocytosis)可以解释这个疑惑。胞啃作用是指淋巴细胞通过免疫突触,从抗原提呈细胞上啃下了一部分细胞膜,而这部分细胞膜通常携带有供体细胞的细胞膜表面分子,例如PD-1。


胞啃作用导致PD-1从肿瘤细胞转移到NK细胞


在白血病小鼠模型中,研究团队发现,淋巴细胞与肿瘤细胞之间的胞啃作用十分频繁,这也导致NK细胞和CD8+ T细胞从白血病细胞中获得PD-1。这也就解释了,为什么NK细胞不表达PD-1,却可以被PD-1/PD-L1通路抑制。
在白细胞小鼠模型中,瘤内淋巴细胞从肿瘤细胞中获得PD-1

从这一点来看,NK细胞不仅仅是一个冷酷无情的“杀手”,也是一个“小偷”——从其他血液细胞那里窃取携带表面蛋白分子的细胞膜。目前,科学家们对于胞啃的功能还不是很清楚,可能起到对免疫反应的诱导和调节作用。但对于癌细胞来说,胞啃无疑是对抗免疫治疗的利器。
在克隆性浆细胞病患者中,研究人员通过免疫组化证实了NK细胞对血液癌细胞的胞啃作用——不仅存在PD-1还有肿瘤细胞标记物。

克隆性浆细胞病患者的NK细胞也存在PD-1和CD138

该研究的通讯作者、渥太华大学的助理教授 Michele Ardolino 博士表示,这项研究补上了缺失的一环,让我们知道了NK细胞的PD-1从何而来,虽然NK细胞不产生PD-1,但它们会从癌细胞那里窃取。虽然目前还不清楚它们为什么这么干,但很明显的是,癌细胞利用了这一点,导致NK细胞休眠,从而躲避免疫系统追杀。
总而言之,这项研究阐明了一种通过从肿瘤细胞中获取PD-1来调节NK细胞功能的新机制。这一机制的发现解决了PD-1抑制剂如何作用于NK细胞的谜题,更好地了解这些药物如何作用于不同种类的免疫细胞,可能会指导癌症的新型免疫疗法。

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